众病之道，相合为一 ——脑肠轴理论或将改变AD临床治疗格局

　　肠道菌群与脑肠轴研究荟萃

　　前言

　　2017年,研究者们前瞻性地提出了“肠道菌群在一切的交汇处”的理念。随着时间的推移,越来越多的证据表明肠道菌群在维持人体体内平衡中扮演着至关重要的角色,并且发现其与过敏、肠易激综合征、2型糖尿病、肥胖、癌症等多种疾病的发生和发展有着密切的联系1。2024年2月29日,中国科协生命科学学会联合体公布2023年度“中国生命科学十大进展”中,北京大学医学部姜长涛教授与乔杰院士团队的研究成果——“肠道菌源宿主同工酶作为调控代谢性疾病的新靶点”成功入选,这一成果再次印证了上述理念的重要性。为祝贺此项重大进展,本报特汇编关于肠道菌群相关研究的学术动态,以飨读者。

　　异军“特”起

　　肠道菌群与AD发病机制

　　阿尔茨海默病(AD)是一种致命的进行性神经退行性疾病,其特征是β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的早期沉积,随后是边缘系统和新皮层的病理性tau聚集,后者与神经元损失和脑萎缩密切相关。越来越多的证据表明,肠道菌群紊乱与Aβ沉积之间的联系,可能是通过影响神经炎症和代谢稳态产生的。然而,肠道菌群对tau介导的神经退行性变的作用尚未被确定。

　　鉴于此,2023年1月,华盛顿大学教授美国神经协会主席David M. Holtzman教授团队和芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授团队共同发表在《科学》(Science)的研究进一步揭示了肠道菌群调节神经退行性疾病的机制2。具体而言,肠道菌群失衡将产生细菌代谢物,能够对外周免疫细胞产生影响,进而促进中枢神经系统炎症,最终导致tau聚集和神经退行性变。短期使用抗生素或无菌可重塑或消除肠道菌群并减少其代谢产物,这些操作对肠道菌群的改变能够影响外周免疫细胞对中枢神经系统炎症和tau介导的神经变性的作用。这些发现揭示了肠道菌群、免疫反应以及tau介导的神经退行性变之间的复杂相互关系。因此,靶向肠道菌群可能为进一步探索AD和原发性tau蛋白病的预防或治疗提供了新的途径。

　　无独有偶,2023年1月,浙江大学医学院第一附属医院的章京教授和杨迎教授团队在肠道微生物学顶尖杂志《肠道微生物学》(Gut Microbes)上发表了重要成果。该研究证实肠道可能是大脑中Aβ的一个重要来源,肠道菌群的改变能够上调肠道Aβ的产生,可能与AD的发病机制有关3。肠道Aβ、衰老和肠道菌群之间的相互作用,为AD的治疗提供了新的思路。

　　2023年6月,华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)中发表的研究进一步明确了肠道菌群紊乱发生在AD尚未出现神经退行性症状的临床前阶段,并且这些肠道菌群的改变与Aβ和Tau蛋白病理标志物形成密切相关4。肠道菌群在AD临床前阶段(preclinical AD)就已发生变化。文章以九期一®为例,指出基于肠道菌群的治疗具有延缓AD病程的潜力,“......定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。......例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能”。研究对两组志愿者——临床前AD阶段和正常对照——的粪便样本进行了宏基因组测序。结果显示,两组之间的肠道菌群构成存在显著差异,这表明肠道菌群的变化先于AD症状的出现,对于疾病的早期筛查和病程干预具有重要的临床意义。

　　北京大学医学部姜长涛教授和乔杰院士团队联合北京大学雷晓光教授团队与首都医科大学王广教授团队,在前期发现肠道菌源酶是多种代谢性疾病重要靶点的基础上,首次提出“肠道菌源宿主同工酶”的新理论,并建立了高通量同工酶筛选体系,发现其广泛存在且能跨物种调控宿主疾病进程5。这一突破性的成果于2023年8月4日在《科学》(Science)上发表,并被誉为“开启了肠道菌群精准治疗的新时代”。2024年2月29日,“肠道菌源宿主同工酶是调控代谢性疾病的新靶点”成果被中国科协生命科学学会联合体评选为2023年度“中国生命科学十大进展”之一。这一荣誉不仅肯定了研究团队在肠道微生物领域的重要贡献,也为未来代谢性疾病的防治提供了新的视角和策略。

　　披霜冒“露”

　　脑肠轴理论与AD治疗

　　众所周知,脑肠轴(GBA)是连接大脑和肠道的重要交流渠道,涵盖了神经系统、内分泌系统、免疫系统等众多系统。脑肠轴的组成部分包括肠道微生物群、自主神经系统中的交感神经系统和副交感神经系统(迷走神经)、肠神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA轴)以及中枢神经系统和外周免疫系统。肠道菌群紊乱可导致神经炎症,其代谢产物与Aβ和Tau蛋白的沉积、折叠以及神经元损伤密切相关。随着对肠道菌群和脑肠轴理论理解的不断深入和广泛认可,将这些理论应用于治疗具体疾病成为新的研究挑战。目前,研究者们已经将脑肠轴与AD治疗联系起来,探索两者之间的潜在联系和应用前景。

　　2017年发表在《自然》旗下子刊《自然评论: 胃肠病学与肝脏病学》(Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology)上的一篇题为《肠道菌群在一切的交汇处?》(Gut microbiota — at the intersection of everything?)的文章指出:肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联,因此肠道菌群可能是体内一切健康问题的核心交汇处6。2022年发表在《老年医学杂志》的生物科学特刊也提出,肠道菌群在人体生理的各个方面都发挥着积极作用,其功能障碍与包括AD在内多种人类疾病有着密切的联系。

　　同样,2019年9月,耿美玉教授团队在《细胞研究》(Cell Research)杂志上发表的研究指出,在AD发生发展的进程中,肠道菌群失衡会导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的水平异常升高,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖,并促进其向脑内浸润7。浸润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化,从而引发AD相关的神经炎症反应。

　　基于前期大量研究,2023年版《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识》提出基于多种肠道微生物、代谢物以及微生物和代谢物组合的模型有助于AD的早期诊断8。该共识为我国肠道菌群领域进一步的研究和应用奠定了基础,使得肠道菌群成为AD治疗和筛查领域的一个重要靶点。中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组制定的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》推荐甘露特钠重塑肠道菌群平衡药物,能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症,改善认知功能,对AD 源性 MCI可能具有改善作用( I b级推荐,B级证据)。

　　2024年2月17日,芝加哥大学Sangram S. Sisodia教授和华盛顿大学David M. Holtzman教授团队发布了一项重磅研究成果——靶向脑肠轴的AD治疗药物甘露特钠(GV-971)能够修饰肠道菌群的组成,并减少脑内的Aβ斑块;此外,甘露特钠还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,从而抑制神经炎症的发生9。这项研究不仅验证了耿美玉教授团队的研究成果,而且充分展示了甘露特钠在改变AD病程方面的治疗潜力。脑肠轴作为治疗AD的一个重要靶点,不仅为疾病治疗提供了新的视角,而且通过脑肠轴的调节与治疗,体现了现代医学倡导的整体治疗观念。

　　最新视角

　　脑肠轴理论与抑郁症

　　近期最新发表的一项研究揭示了肠脑轴在抑郁症的发生和发展中同样扮演着重要角色,其中肠道菌群对中枢神经系统功能的影响尤为显著。2024年2月18日,中国科学院上海药物研究所耿美玉教授和上海市精神卫生中心李华芳教授共同在《精神病学研究》(Psychiatry Research)上发表了一篇题为“综合多组学分析揭示抑郁症中的肠道菌群失调和系统紊乱”(Integrated multi-omics analysis reveals gut microbiota dysbiosis and systemic disturbance in major depressive disorder)的论文10。这项研究不仅有助于深入理解抑郁症的发病机制,还为发现新的生物标志物提供了重要的科学依据。此外,研究还揭示了代谢物与肠道微生物或免疫细胞之间的潜在相互作用,为理解肠道菌群、血液代谢物和免疫亚型之间的相互关联特征提供了新的视角。

　　总结

　　综上所述,越来越多的国内外专家研究成果表明,肠道菌群及脑肠轴在多种疾病的发生和发展中起着关键作用。从代谢性疾病到神经退行性疾病,再到抑郁症,脑肠轴都成为了治疗和预防的新视角,或将改变AD乃至更多疾病的临床治疗格局。上述研究成果不仅为治疗多种疾病开辟了新的视角和策略,而且体现了现代医学所倡导的整体治疗理念。此外,这些发现均证实了肠道菌群在维系人体健康和疾病交叉点上的核心作用,为未来的医疗研究和临床实践提供了宝贵的信息和方向。肠道菌群及脑肠轴的研究和治疗相关的应用,为我国生命科学领域的进一步发展创造了新火花,为人类的健康事业带来了新的希望。

　　参考文献:

　　1. Seo DO, Holtzman DM. Gut Microbiota: From the Forgotten Organ to a Potential Key Player in the Pathology of Alzheimer's Disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Jun 18;75(7):1232-1241.

　　2. Seo DO, O'Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science. 2023 Jan 13;379(6628):eadd1236.

　　3. Jin J, Xu Z, Zhang L, et al. Gut-derived β-amyloid: Likely a centerpiece of the gut-brain axis contributing to Alzheimer's pathogenesis. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2167172.

　　4. Ferreiro AL, Choi J, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 2023 Jun 14;15(700):eabo2984.

　　5. Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target. Science. 2023 Aug 4;381(6657):eadd5787.

　　6. Cani PD. Gut microbiota - at the intersection of everything? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Jun;14(6):321-322.

　　7. Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.

　　8. 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版). 中华神经医学杂志. 2023,22(05):433-444.

　　9. Bosch ME, Dodiya HB, Michalkiewicz J, et al. Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner. Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):18.

　　10. Xie Z, Huang J, Sun G, et al. Integrated multi-omics analysis reveals gut microbiota dysbiosis and systemic disturbance in major depressive disorder. Psychiatry Res. 2024 Feb 18;334:115804.