赵健/朱彩蓉教授团队合作研究成果发现较低出生体重可促使青春期提前启动

　　出生体重与青春期启动时间存在关联，但二者的关联可能受到母体和胎儿遗传效应之间相关性的影响。近日，南方科技大学公共卫生及应急管理学院赵健助理教授联合四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）朱彩蓉教授团队在生殖医学领域权威期刊Human Reproduction（中科院1区, IF = 6.1）发表题为“Fetal genetically determined birth weight plays a causal role in earlier puberty timing: evidence from human genetic studies”的研究论文，该研究利用将出生体重的遗传效应分解为母体和胎儿遗传效应的全基因组关联研究数据，阐释了胎儿遗传决定的出生体重与青春期启动时间的因果关联，并探索了儿童期BMI在关联中的潜在中介作用。

　　青春期是人生中重要的生长发育时期。青春期提前的青少年在成年后更容易出现诸多不良健康结果，如2型糖尿病、心血管疾病和各种癌症。有证据表明，生命早期的健康因素对成年的健康结果起着至关重要的作用。既往观察性研究对青春期启动时间的早期影响因素进行了探讨，发现出生体重较低或儿童期BMI较高的个体往往会更早进入青春期。但这些研究没有区分通过胎儿基因组直接影响出生体重的遗传变异（被称为胎儿遗传效应）和通过影响宫内环境间接影响出生体重的遗传变异（被称为母体遗传效应）。因此，母体和胎儿遗传效应的相关性可能会为关联估计引入混杂偏倚。此外，母体和胎儿遗传效应决定的出生体重对青春期启动时间可能存在不同的影响，这背后的潜在生物学途径也可能存在差异。

　　为解决该问题，南方科技大学公共卫生及应急管理学院赵健助理教授联合四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）朱彩蓉教授团队开展了一项孟德尔随机化研究。该研究基于目前规模最大的两项出生体重的全基因组关联研究，分别包含406,063例和423,683例欧洲个体的遗传数据，并将出生体重的遗传效应分解为胎儿和母体遗传效应。研究团队充分利用了这两项研究数据，最大限度地排除了母体遗传效应，并确定了与胎儿遗传决定的出生体重相关的遗传变异。此外，研究团队还采用了两样本MR分析、MR中介分析和MR-Cluster分析等先进方法，深入探讨了胎儿遗传学决定的出生体重与青春期启动时间的关联，以及儿童期BMI在这一关联中的潜在中介作用。

　　研究团队通过单变量MR分析发现，胎儿遗传决定的出生体重每降低一个标准差（∼418g），青春期启动时间会提前0.16年（95% CI [0.07–0.26]）。研究结果在主要分析和敏感性分析中高度一致，反映出结果有较好的稳健性。

　　为了最大限度地减少水平多效性造成的偏倚，研究团队将遗传工具变量中存在潜在水平多效性的位点和异常位点剔除，进行了保守的MR分析，分析结果进一步证实了胎儿遗传决定的出生体重对青春期启动时间的因果效应，保证了研究结论的可靠性和稳健性。

　　多变量MR分析证明出生体重对青春期启动时间有直接影响，较低的出生体重（1个标准差）与青春期提前0.23年（95% CI [0.05–0.42]）有关。MR中介研究未发现支持儿童BMI在出生体重和青春期启动时间之间的中介作用的证据（-0.07, 95% CI [-0.20, 0.06]）。

　　研究团队还采用了MR-Cluster方法来识别出生体重与青春期启动时间之间的潜在生物学途径，并从生物学角度解释SNPs之间的过度异质性。该分析成功地识别出从胎儿遗传决定的出生体重到青春期启动时间之间的两条潜在作用途径，并标记了这两条途径上的关键基因位点。

　　这项研究的结果表明，胎儿遗传决定的低出生体重可能促使青春期提前启动。该结论为胚胎源性疾病的病因学研究提供了进一步的科学证据。

　　四川大学华西公共卫生学院硕士研究生彭庆慧为论文的第一作者，南方科技大学公共卫生及应急管理学院的赵健助理教授与四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）的朱彩蓉教授为该论文的共同通讯作者。该研究同时得到上海交通大学医学院邱文娟教授和安徽医科大学孙莹教授等专家教授的大力支持和指导。