1月31日,Biogen公司宣布:停止静脉注射用阿杜那单抗ADUHELM®(aducanumab-avwa)100mg/mL 注射液的开发和上市,并将终止 ENVISION临床研究。这款全球首个延缓阿尔兹海默症(AD)进展的新药 ADUHELM® 于2021年获批上市。如今,它却黯然退出AD新药竞争的舞台。 Aduhelm,作为Biogen公司开发的一种针对β-淀粉样蛋白(Aβ)的单克隆抗体,自获批以来就备受关注。它的作用机制是选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,通过激活免疫系统来清除这些沉积。Aduhelm的获批,标志着AD治疗领域的一个重大突破,为数百万患者带来了新的希望。 然而,Aduhelm的疗效和安全性问题逐渐浮出水面,引发了科学界质疑。两项3期临床试验的结果相互矛盾,使得其临床获益变得模糊不清。FDA的统计审查也未能证实Aβ水平变化与认知功能之间的直接关联。换言之,尽管Aducanumab能够有效降低Aβ水平,但这并不等同于能够改善患者的认知功能。此外,药物引发的一系列安全性问题,包括免疫反应和淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA),进一步加剧了患者和医生对其的疑虑。 长期以来,AD一直被视为药物研发界最难攻陷的“堡垒”之一,在过去的30年里,发达国家和各大跨国药企为此投入了数千亿美元来研发,无数顶尖科研人员为此倾尽全力,但近乎颗粒无收。神经细胞外的淀粉样斑块以及细胞内的神经元纤维,也就是Aβ和Tau蛋白理论,曾一致被公认为是AD的主要病理标志物,也成为了AD药物研发的主要依据。但是,尽管它们在清理生物标志物方面有效,但对AD患者的临床效益仍然不足,且副作用严重。Aβ的清除和积极的临床获益之间仍然存在巨大差距。 对于Aduhelm的退市,再次引发学界对β-淀粉样蛋白在AD疾病发生及发展进程中作用的重新思考。单一地将β-淀粉样蛋白视为治疗靶点并试图清除它,可能并不足以阻止AD的发生与进展。随着主流理论的挫败,多靶点、系统性的AD整体观治疗理论越来越多地进入了学研圈的视野。 近年来,诸多研究表明,神经炎症在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用。肠道微生物群与大脑之间的联系也日益受到关注,特别是脑肠轴在AD中的作用。 2021年《Cell》上的一篇文章提出,大脑和肠道菌群会互相密切影响,肠道菌群的紊乱会通过免疫、内分泌、神经元等途径来释放炎性因子或扰乱神经信号通路,造成脑神经元功能的紊乱或脑神经损伤,最终导致大脑功能障碍。 后续的一些研究陆续验证了脑肠轴与其他AD主要生物标志物Aβ或Tau蛋白的联系。 2023年初华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队在《科学》发表的研究表明,肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物,外周免疫细胞受到影响后,进而促进中枢神经系统炎症,导致大脑中Tau聚集和神经退行性变,这证明“脑肠轴”可以通过神经炎症导致其他病理,具备着系统性治疗AD的潜力。 2023年6月,来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》上发表一篇论文中表明:肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段(preclinical AD),且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系[8]。另外,该文章同时也提到了唯一靶向脑肠轴的药物甘露特钠(GV-971):“定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。......例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能。” 近几年来,一些真实世界研究也尝试通过甘露特钠GV-971来证实靶向脑肠轴治疗AD的可靠性。在《柳叶刀》的一篇文章中,甘露特钠GV-971被归为“疾病修饰类疗法”,表明靶向脑肠轴不仅可以对症,还能够延缓甚至逆转认知疾病的疾病进展。 知名AD领域专家——芝加哥大学的Sangram S. Sisodia教授的一项研究更是通过GV-971直接发现:靶向脑肠轴的GV-971可修饰肠道菌群组成,减少Aβ斑块;此外,GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,从而抑制神经炎症发生。这就重复并支撑了GV-971发明者耿美玉所提出的药物作用机制,也进一步验证了脑肠轴理论在真实世界的可行性。 2400年前,医学之父希波克拉底曾说:“一切疾病起源于肠道。”这个说法在现代医学的发展中,不断得到证实。如今,脑肠轴越来越被认为是众多认知疾病的共性机制,2017年发表在Nature上的一篇文章指出:“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联,因此肠道菌群可能是体内一切(健康问题)的交汇处?”。同时2021年发表在Science上的一篇文章也指出:“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面,且与多种神经退行性疾病有密切关联。” |
