在《纽约时报》上，《科学》杂志的调查记者 Charles Piller 发表了一篇文章，它对当前阿尔茨海默病研究领域的问题进行了深刻的剖析。 如果一种荒谬的、失败的新冠肺炎治疗方法（关节炎药物羟氯喹-Hydroxychloroquine）能够成功治疗另一种可怕的疾病阿尔茨海默病，会怎样呢？ 美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging，NIA）的神经学家 Madhav Thambisetty 博士认为，该药物对炎症的抑制作用，通常与神经退行性疾病相关，可能会为失智症带来意想不到的好处。
这是一个有趣的想法。但不幸的是，我们可能很长时间都不会知道，甚至永远都不知道 Thambisetty 博士的想法是否正确。这是因为那些不遵循主流阿尔茨海默病研究和治疗方法（即所谓的淀粉样蛋白假说）的非传统想法，往往因资金短缺和缺乏科学界的关注而难以实施。 这种短视的僵化可能阻碍了治愈该疾病的进程，而到 2040 年，预计美国将有超过 1,100 万人受到这种疾病的影响，这无疑是一场悲剧。 淀粉样蛋白假说（Amyloid Hypothesis）认为，大脑中会积聚粘性斑块和其他所谓的 β-淀粉样蛋白，并促使阿尔茨海默病逐渐恶化，导致患者逐渐丧失对日常生活的掌控能力、珍贵的记忆，并最终失去自我意识。 上世纪 90 年代初，大批研究人员开始认同从大脑中清除淀粉样蛋白可以阻止或逆转这一进程的观点。但抗淀粉样蛋白药物却一再失败。然后，在 2006 年，《自然》（Nature）杂志上发表了一项动物实验，该研究确定了一种特定类型的淀粉样蛋白是脑组织中发现的首个直接导致阿尔茨海默病相关症状的物质。顶尖科学家称之为突破性的发现，为治疗提供了关键靶点。这篇论文成为该领域被引用次数最多的论文之一，用于探索类似蛋白质的资金也急剧增加。 2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为 Leqembi 的静脉注射药物，该药物部分基于该研究的工作灵感，旨在清除大脑中的一些淀粉样蛋白。试验表明，与服用安慰剂的患者相比，该药物可适度减缓认知能力的下降。包括已将自己职业生涯押注在证明该假说准确性上的杰出科学家在内的淀粉样蛋白假说支持者宣布取得了胜利。2024 年 7 月 2 日，FDA 还批准了一种外观相似的竞品 Kisunla（药物名为 donanemab，以 Kisunla 的品牌名称出售，由礼来公司生产）。
尽管预防、阻止或逆转阿尔茨海默病症状的药物仍停留在假设的层面，但许多科学家认为这一案例已经尘埃落定。 然而，人们对这些新药存在严重担忧。每年每人的费用高达数万美元，再加上昂贵的诊断扫描，它们带来的益处却微乎其微，以至于许多神经学家表示，患者及其家人可能根本察觉不到这些益处。 这些药物还可能引起危险的脑肿胀和出血。FDA 要求在每个药物的产品标签上警告其可能致命的副作用。这些药物还会以比阿尔茨海默病本身更快的速度神秘地缩小大脑，且长期影响尚不清楚。尽管 Leqembi 的获批引起了轰动，但很少有患者使用过它。 2022 年，Charles Piller在《科学》（Science）杂志上发表的调查[3]显示，2006 年那项推动淀粉样蛋白假说发展的著名实验使用了伪造的数据。6 月 24 日，在大多数作者承认技术图像被篡改后，该论文最终被撤回。几天后，一位资助充足但存在争议的阿尔茨海默病药物背后的纽约市立大学（City University of New York，CUNY）科学家被指控研究欺诈。
这些案例虽然极端，但在众多诚实的阿尔茨海默病论文中，很少有能为患者带来希望的。 在撰写Charles Piller即将出版的关于阿尔茨海默病研究现状令人不安的书籍[4]时，我与许多追求替代疗法的科学家进行了交谈。例如，Thambisetty 博士比较了 30 多岁或 40 多岁去世、有或没有阿尔茨海默病遗传风险因素的人的大脑组织。然后，他将这些发现与已故阿尔茨海默病患者和未患病者的大脑组织进行比较。在发生变化的区域重叠的地方，可能会出现药物靶点。他没有通过实验室和动物实验来开发新药，然后再进行耗资巨大的临床试验（这一过程可能需要数十年时间），而是研究了已经被批准为对其他疾病合理安全有效的治疗方法。其中许多药物的专利保护已经过期，因此价格低廉。
实验也开始测试减肥药物司美格鲁肽（Semaglutide以Wegovy等品牌销售）。研究人员希望，将于 2026 年公布的结果将表明，司美格鲁肽的抗炎作用，类似于 Thambisetty 博士关于羟氯喹的想法，能够减缓认知能力的下降。 牛津大学（University of Oxford）的研究科学家 Ruth Itzhaki 在 20 世纪 90 年代分享了将阿尔茨海默病与疱疹病毒联系起来的证据，从而引起了人们的好奇心。疱疹病毒是一种通过口腔或生殖器接触传播的疾病，经常导致痛苦的感染。Itzhaki 博士沮丧地表示，多年来，强大的淀粉样蛋白假说倡导者忽视了或否定了阿尔茨海默病的感染假说，实际上使其变得不可见。研究表明，病毒可能在包括大脑在内的器官中潜伏多年而不被发现，导致与原始感染不同的症状。
但她的想法可能终于得到了认可。自 Itzhaki 博士开始她的工作以来，已有近 5,000 篇论文探讨了感染与阿尔茨海默病之间的关系。美国国立卫生研究院（NIH）用于研究此类联系的资金从几百万美元跃升至 2023 年的近 2.5 亿美元。一项针对阿尔茨海默病患者使用抗病毒药物治疗潜伏性疱疹的临床试验正在进行中，预计明年就能出结果。 我们无法阻止衰老或改变基因，但可以针对糖尿病、高血压和高胆固醇、肥胖、抑郁症、听力损失、久坐不动的生活方式、不良饮食习惯和种族歧视等风险因素。哥伦比亚大学（Columbia University）的神经心理学家 Miguel Arce Rentería 认为，更易于获得的治疗方法，同时解决社会问题，可能会在多年内阻止阿尔茨海默病的恶化。尽管绝大多数研究都在寻找难以捉摸的治疗方法，但人们的情绪正在发生变化。像 Arce Rentería 博士的一些研究一样，用于研究和预防的联邦资金最近有所增加。
有时，一种疾病源于一个明确无误的根源，比如导致致命镰状细胞病的基因突变。“但很少有衰老性疾病只有一个原因。这根本不合逻辑，”范德比尔特大学（Vanderbilt University）医学中心的神经学家 Matthew Schrag 博士说。在大学之外独立工作期间，他发现了 2006 年的图像处理研究。
和大多数对淀粉样蛋白持怀疑态度的人一样，Schrag 博士也认为 β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的复杂谜团中扮演着重要角色，但它们并不是许多科学家所想象的治愈该病的唯一关键。如果阿尔茨海默病有一个普遍的根源，那么它会在生命早期就显现出来，并且在所有患病者中都会更加明显。 最终，如果许多该领域最有影响力的学者没有以近乎宗教般的狂热去强化淀粉样蛋白假说，那么阿尔茨海默病的解决方案可能会更快地到来。 “这里有一个根深蒂固的回音室，里面充斥着许多大人物，” Schrag 博士说，“是时候让该领域向前发展了。” 面对像阿尔茨海默病（AD）这样的复杂难题，许多目前已知的科学理论和无法解释的新事实之间往往存在矛盾，需要转换视角才能推动科学突破。而脑肠轴抑制神经炎症系统治疗AD就是转换视角后得到的系统理论，也是AD领域的一项突破。 脑肠轴是指大脑和肠道菌群之间的双向沟通通路，涵盖了中枢神经系统、中枢内分泌系统及中枢免疫系统，其中包括下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）、自主神经系统中的交感神经系统、副交感神经系统（迷走神经）及肠神经系统，以及肠道中的微生物群。该通路与多种神经退行性疾病及基础慢性疾病有密切关系。绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，联合多方合作研发了甘露特钠胶囊（九期一®，代号GV-971），是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。自上市以来，甘露特钠在AD治疗中的临床疗效得到了医生们的广泛认可，极大地推动了国际脑肠轴理论研究与实践，并使之成为阿尔茨海默病科研的前沿领域，也为AD患者带来了新的治疗选择和希望。 |
