近期，北京大学人民医院沈浣教授在巢内网开展专题直播，发表《早发性卵巢功能不全的生育策略》的演讲，介绍了当下针对早发性卵巢功能不全的几种生育策略，其中沈浣教授介绍了将天然纯植物提取物制品的达巢Reco18用于高龄或卵巢功能低下女性，其改善卵巢储备功能、促进卵泡发育、提高生育能力有良好疗效，为患者治疗带来新的希望和更多的治疗选择。直播授课内容经巢内网报道，发表在妇产医典公众号上。以下是报道全文： 早发性卵巢功能不全（POI）的发病率约1%-3.7%（＜40岁：1/100，＜30岁：1/1000）。POI对健康的影响包括生育问题以及长期健康问题。目前POI所带来的的生育问题治疗效果不理想，卵子捐赠的需求大，且精神心理负担重。 在本文中介绍了POI的定义、病因、发病机制及生育管理新进展。
一、定义 POI是一种具有医学、心理和生殖影响的疾病，主要表现为月经紊乱、不孕以及雌激素缺乏导致的健康问题等。
POI可对卵巢功能造成不可逆下降，且超出了女性正常年龄范围的状态，包括原发性或继发性，月经周期的改变可先于闭经，目前定义尚未统一，ESHRE定义接受度较高。
卵巢低反应（POR）指实施辅助生殖技术（ART）过程中卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的状态，是ART失败的重要原因，目前常用POSEIDON分组方法对患者进行分层管理，全面考虑年龄、卵巢储备参数（AMH、AFC）及此前对卵巢刺激的反应三方面因素对IVF结局的影响。
原发性卵巢功能不全（Primary Ovarian insufficiency，POI）是早发性卵巢功能不全（POI）的一个分类，过去还将它命名为早绝经、原发性卵巢功能衰竭、高促性腺激素性性腺机能减退症、性腺发育不良（诊断不清时误用）。与卵泡衰竭的绝经不同，大约50%的原发性卵巢功能不全患者的卵巢功能变化莫测，约5%-10%的妇女在确诊后怀孕并分娩，且更强调卵巢功能受损是连续的状态。因此，在生育方面，有一定的治疗意义。 二、 病因及发病机制 （一）病因 1、遗传因素 （1）染色体数目及结构异常 有关家族遗传因素在POI发病原因中所占比例报道不一，大概在4%- 31%左右。其中，染色体数目及结构异常导致的POI约为10%-13%，以X染色体异常为著，约占94%，如Turner’s syndrome、嵌核、缺失、易位等，此外，还有一些常染色体结构异常和一些综合征型的POI致病基因等。 （2）基因异常 随着科技的发展，WES对及早发现及处理POI的生育问题的作用日益凸显。最近的一项研究发现，内分泌相关基因（FSHR、 LHR、CYP17、ESR1）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、NR5A1、FOXL2）、卵泡生长相关基因（inhibin a、BMP15、GDF9）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、 MCM9、CSB—PGBD3）以及各类综合征（下图）与POI发病相关。
2、免疫性因素 POI常与自身免疫性疾病相关，临床最常见的是自身免疫性甲状腺疾病和肾上腺疾病。Bunpei Ishizuka 2021年发表在《Front Endocrinol》的研究显示，608例正常核型POI患者中，自身抗体阳性患者阳性率（16种自身抗体）为44.9%（273/608），自身抗体阳性患者诊断为自身免疫性疾病的比例为15.0%（41/273），说明免疫因素与POI发病有很大相关性。 与POI相关的自身免疫疾病如下： ①卵巢炎：肾上腺或卵巢自身抗体阳性患者，也发现有卵巢炎性表现； ②肾上腺皮质抗体（ACAs）或21-羟化酶抗体（21oh - abs）：90%的抗体阳性患者中，在卵巢组织中发现SCAs，且＜0.5%21 OH-Abs阴性患者的卵巢组织中发现SCA阳性，因此，对于特发性POI患者应考虑筛查21 OH-Abs（或ACAs）； ③类固醇生成细胞抗体StAC是POI的敏感指标； ④甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPO-Abs）与POI的关系有争议； ⑤艾迪生病； ⑥其它定向于不同靶点的自身抗体，如LH受体、FSH受体抗体、抗透明抗体。 3、医源性因素 在POI的发病原因中，医源性因素约占15.8%，主要为卵巢手术，以卵巢囊肿手术尤其是子宫内膜异位囊肿手术为多见，有研究认为，手术时患者的年龄和卵巢功能不全开始时间有相关性（r=0.6）。因此应该建议患者卵巢手术后监测卵巢储备，或视情况建议患者术前行生育力保存。此外，肿瘤放化疗也是与POI发病相关医源性因素，主要与药物、剂量、年龄有关，治疗前应有知情告知。 （二）发病机制 目前POI的发病机制主要包括卵泡发育障碍和卵泡耗竭。卵泡发育障碍的主要由信号传导缺陷（FSHR突变、LHR突变、G蛋白突变）、酶缺乏（17,20-裂解酶缺乏、芳香化酶缺乏）以及自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎、肾上腺自身免疫性疾病、卵泡数量不足等所致。卵泡耗竭由原始卵泡数不足、卵泡丢失加速以及清洁剂等环境因素导致。 POI分为Ⅰ型和Ⅱ型两种病理学类型。Ⅰ型指卵泡完全耗尽，常为POF，往往与性腺发育障碍、染色体畸变和性发育障碍有关。Ⅱ型指卵巢内有卵泡，但卵巢/卵泡有炎症、或卵巢的卵泡极少所致，或者是卵巢抵抗综合征（ROS）者为大量的原始卵泡。 二、生育问题的处理 既往认为，POI引起的不孕治疗几乎没有价值。但是，近来的一些研究数据发现，一些POI患者的卵巢功能呈现为波动状态，其卵巢功能自发缓解率达24%，自发妊娠率为3.6%-4.4%，诱导排卵妊娠率为6.3%，辅助生殖妊娠率达7.7%。当然，卵母细胞捐赠仍是POI患者不孕症最合理的治疗选择，其生育治疗策略包括早期诊断卵巢保护、生育力保存、助孕治疗和卵巢功能修复。 （一）早诊断早处理 首要的是发现POI易感人群，包括有家族史的遗传易感人群，稀发月经/闭经患者，以及患有自身免疫病、子宫内膜异位症和/或行卵巢手术、放化疗治疗的患者、高龄女性。然后对POI易感人群行卵巢储备功能评估（AMH、AFC），卵巢功能低下者进一步行基因检测，查找可能病因，并给予相应的生育力保存、助孕指导。同时，特别强调POI易感/倾向者的预防，如拟放化疗者给予卵巢屏蔽、卵巢移位、GnRHa治疗；术者要熟悉解剖，卵巢手术时减少血供破坏、尽量使用冷刀、缝扎止血、把控好手术范围等。 2022年eBioMedicine发表的POI队列遗传研究为POI带来新的遗传诊断方法。研究使用88 gene NGS panel或全外显子测序进行检测。入组人群由375名POI患者组成。研究发现，29.3%的POI遗传诊断阳性，包括DNA修复与有丝分裂、卵泡生长、代谢/线粒体、卵巢发育、NF-Kb、自噬。同时还发现了9个新发现基因、13个确定致病基因和新的致病途径（NF-kB、翻译后调节和线粒体自噬）。本研究的主要意义在于相关易感基因可用于肿瘤预防（37.4%）、诊断综合征性POI（8.5%）、预测卵巢储备（60.5%），个体化治疗不孕。 （二）助孕治疗 有生育需求的POI患者需行助孕治疗，包括促排卵和IVF。 1、抑制FSH促排卵 由于POI患者的FSH很高，促排卵治疗前先雌激素预处理，降低FSH，增加颗粒细胞敏感性后，再诱导排卵。一项相关的RCT研究发现，预处理后的排卵率达32%，其中，妊娠率可达50%，明显高于对照组。 GnRHa预处理是降低FSH的另一种方法。一项关于GnRHa配合地塞米松治疗特发性、核型正常POF的RCT研究显示，40%-60%的POI患者卵巢内仍有残留卵泡，GnRHa用于Gn治疗前降低FSH，地塞米松可能对免疫学POI有治疗作用。 2、自然周期IVF POI患者IVF助孕过程中，由于卵巢反应性相对低下，多种促排卵方案或增加促性腺激素（Gn）剂量并不能获得较多的卵母细胞，但是此类患者有稀发排卵的现象，因此还可考虑使用自然周期IVF。 3、恶性肿瘤患者胚胎/卵子冷冻 由于恶性肿瘤治疗的时间紧迫，需胚胎/卵子冷冻保存者，选择任意时期的COS方案，避免延误肿瘤肿瘤治疗时机。与传统促排方案比较，任意期促排的获卵/胚胎数无显著差异。 （三）生育力保护 对于有POI高风险的年轻、有生育要求患者，手术、放化疗前可进行生育力保存，主要方法有卵子/胚胎冷冻、卵巢组织冻存等。卵巢组织冻存适于青春期前、单身或需要马上进行肿瘤治疗的女性，可以保留卵巢的功能单位——卵泡，避免卵泡继续耗竭，移植回身体后有雌激素的生理作用，维持时间长。但是，卵巢组织冻存也有一定的局限性，如潜在地引起肿瘤细胞的风险，且需至少2次手术，手术创伤大，技术条件要求高。 （四）改善卵巢功能 1、干细胞治疗 早在2005年就有关于自体干细胞治疗后妊娠成功的报道。2018年，孙海翔教授牵头的脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植的方式治疗卵巢早衰所致的不孕症的研究显示，胶原蛋白支架UCMSC/UC-MSC移植给不孕症POF患者，部分改善了卵泡活化和卵泡生长，胶原/UC-MSC有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流和雌二醇水平。但目前尚未全面推广。 2、富含血小板血浆治疗（PRP） 临床剂量的浓缩血小板（C-PRP）能够刺激细胞增殖、基质细胞和神经营养因子的合成，并可促进趋化细胞迁移并刺激免疫调节活性，发挥干细胞样作用。近年来一系列相关研究显示C-PRP卵巢注射可改善卵巢储备功能，恢复生育。 3、原始卵泡体外激活（IVA） IVA是指体外应用信号通路激活剂瞬时处理卵巢组织以激活卵巢中原始卵泡的技术，结合IVF技术，最终使患者达到受孕目的。日本的一项研究中（n=37），采用玻璃化冷冻卵巢组织+IVA+卵巢移植方案，PTEN抑制剂和PI3K激活剂两种Akt激活剂进行原始卵泡IVA，同时，卵巢碎裂破坏Hippo信号通路，也能促进卵泡生长。研究结果为：20位患者（54%）有卵泡残留，其中，9例促排卵后有卵泡生长，且6例取卵成功（24枚卵子）并行IVF，IVF成功4例，3例妊娠（1例流产，2例活产）。因此，原始卵泡IVA联合IVF用于POI患者，尤其是闭经后尽早开始，可获得较好的临床效果。 2020年Kawamura等报道将无药物IVA技术应用于11例POR患者身上，获得1例活产，2例继续妊娠，1例流产。无药物IVA技术一次手术即可完成，避免了因药物激活而进行两次手术。 4、食疗方案 近期，《Frontiers In Endocrinology》发表的《达巢含丁香、槐米和山药天然提取物的化合物通过多种机制提高老龄雌性小鼠的生育能力》的相关研究结果令人欣喜。动物实验发现，达巢Reco18能够增加高龄小鼠卵母细胞线粒体的数量及功能，主要体现为增加卵泡数量，改善高龄小鼠胚胎质量及生长速度，促进颗粒细胞增殖，减低细胞凋亡，增加老龄雌性小鼠的激素水平，增加抗氧化因子表达，降低抗炎症相关因子，最终改善了生育结局，使产仔数、妊娠率、生育曲线及子代体重都得到改善。因此，作为一种天然纯植物提取物制品——达巢Reco18，在未来用于高龄或卵巢功能低下女性，其改善卵巢储备功能、促进卵泡发育、提高生育能力的良好疗效，将为患者治疗带来新的希望和更多的治疗选择！ 四、总结 POI一旦发生常存在严重的生育问题，是临床上十分棘手的治疗难题。目前的临床管理着重于早发现、早诊断、早干预、早管理，为患者抢得生育机会。助孕策略有抑制FSH +诱导排卵或自然周期IVF、卵子捐赠，有高风险的患者可选择生育力保存。干细胞、PRP、IVA等是目前改善卵巢功能的新技术，中医食疗的发展和创新也为POI治疗带来很大助力。 专家简介
沈 浣 教授 北京大学人民医院主任医师，博士生导师 中华医学会生殖医学分会常委，临床学组副组长，伦理与管理学组委员 中国性学会女性生殖医学分会主任委员 中国优生协会生殖与伦理管理委员会副主任委员 中国医师协会生殖保健学组副主任委员 北京妇产学会会长 北京妇产学会京津冀生殖医学分会主任委员 获第一届人民网健康时报首届国家名医卓越建树荣誉称号 创建了北京大学人民医院生殖医学中心，主要从事生殖医学、人类辅助生殖技术临床工作，对疑难病例的处理有丰富的经验。承担多项国家及北京市科研基金，在干细胞、环境生殖毒理、线粒体、子宫内膜容受性以及高龄生育问题等领域的研究成功发表在 《CELL》 《stem cell》《human reproduction》杂志上，负责及参与多部中华医学会生殖医学分会制定指南及共识，参与多部教科书 |
